ABSTRACT
ANTECEDENTES : El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda, philadelphia positivo, resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. En la literatura se señala que, la leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) representa entre el 20.0 al 30 % de los casos de LLA. En el Perú, no se conoce el número de casos de LLA Ph+; sin embargo, se conoce que, en el 2019, la tasa de incidencia de LLA en personas mayores de 20 años fue de 1.04 casos por cada 100,000 personas y la tasa de mortalidad fue de 0.79 muertes por cada 100,000 personas. ï Luego de la terapia de inducción con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), entre el 10 y 20 % de los pacientes desarrolla LLA resistente. Debido a la aparición de casos de resistencia o intolerancia a los TKI de primera generación (imatinib), se han desarrollado otros TKI, como dasatinib. En EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia en este grupo de pacientes con resistencia o intolerancia a TKI. Actualmente, dasatinib se encuentra disponible en EsSalud para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), Ph+ resistente o intolerante a tratamientos previos a dosis altas a imatinib y sin mutación T315l. No obstante, algunos especialistas de EsSalud solicitan que se amplíe el uso de dasatinib a pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante, aduciendo que dasatinib (con o sin quimioterapia) podría mejorar la sobrevida libre de progresión (SLP) del paciente. Así, el presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de dasatinib, con o sin quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. METODOLOGÍA: Tras la búsqueda de la literatura científica, se identificaron dos guías de práctica clínicas (GPC) elaboradas por The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y The European Society for Medical Oncology (ESMO), y dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) elaboradas por The Scottish Medicines Consortium (SMC) y Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no Sistema Único de Saúde (CONITEC). Además, se encontraron dos estudios de fase II; sin grupo de comparación, el estudio START-L (Ottman et al., 2007), empleado para sustentar la aprobación acelerada de uso de dasatinib por parte de la Food and Drug Administration (FDA) y la aprobación de la European Medicines Agency (EMA) en pacientes con LLA Ph+ y resistencia o intolerancia a una terapia previa, y el estudio de Sakamaki et al., 2009. RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad, sobre la eficacia y seguridad de dasatinib con o sin quimioterapia, comparado con quimioterapia, en pacientes adultos con LLA Ph+y resistencia o intolerancia a la quimioterapia más imatinib. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC (NCCN 2021; Hoelzer et al. 2016), dos ETS (CONITEC 2020; SMC 2007), el estudio de fase II START-L, pivotal de dasatinib (Ottmann et al. 2007), y el estudio de fase II de Sakamaki et al. (Sakamaki et al. 2009). Las GPC del NCCN y ESMO coinciden en señalar que la evidencia disponible sobre el uso de dasatinib para el tratamiento de los pacientes con LLA Ph+ y resistencia o recaída no es de calidad. Por ello, la ESMO resalta que no hay una terapia estándar de reinducción y el NCCN recomienda, especialmente, la participación en un ensayo clínico. Las ETS del SMC y del CONITEC coinciden en dar una recomendación en contra del uso de dasatinib en pacientes con LLA Ph+ con resistencia/recaída a una terapia previa o al mesilato de imatinib. La SMC basó en que la terapia con dasatinib no sería costo-efectiva en este grupo de pacientes; y la CONITEC, en la alta incidencia de EAS, y las altas tasas de abandono del tratamiento y de reducción de dosis observadas en la evidencia analizada. Los estudios START-L y de Sakamaki et al., de fase II, presentaron limitaciones (e.g. falta de un grupo de comparación, pequeño tamaño de la muestra y la falta de acceso al protocolo del estudio) que afectan la validez de sus resultados. Aun así, sus resultados sugieren que el perfil de seguridad de dasatinib no puede ser considerado como favorable para los pacientes (altas tasas de eventos adversos, reducción de dosis de dasatinib y descontinuación del tratamiento). Actualmente, en EsSalud, se cuentan con varias opciones de medicamentos que pueden ser empleados en diferentes esquemas de quimioterapia para pacientes con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de dasatinib con o sin quimioterapia en pacientes adultos con LLA Ph+ resistente o intolerante a quimioterapia más imatinib.
Subject(s)
Humans , Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/drug therapy , Chemotherapy, Adjuvant/adverse effects , Imatinib Mesylate/adverse effects , Dasatinib/therapeutic use , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de bosutinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa y de baja frecuencia; no obstante, es la sexta causa de muerte por cáncer en Perú. El gen de fusión BCR-ABL, presente en más del 90 % de los casos, produce una proteína con alta actividad catalítica de tirosina quinasa, implicada en la patogénesis de la LMC. Esta enfermedad consta de tres fases: crónica, acelerada y de crisis blástica. Si bien el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TACMH) es potencialmente curativo, algunos pacientes no son candidatos a recibir un TACMH o no es posible encontrar un donante compatible. En estos casos, los pacientes pueden recibir inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ), los cuales actúan de manera específica sobre la proliferación celular inducida por el gen de fusión BCR-ABL. En EsSalud se cuenta con tres ITQ (imatinib, dasatinib y nilotinib) que pueden ser utilizados hasta una tercera línea de tratamiento. Sin embargo, existen pacientes, con la mutación T315I negativo, no respondedores a los tres ITQ por falla o intolerancia, para quienes los médicos especialistas de la institución sugieren el uso de bosutinib, un ITQ de segunda generación, como cuarta línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de bosutinib, en comparación con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La búsqueda se realizó en las bases de datos: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la British Society for Haematology (BSH) y la European Society for Medical Oncology (ESMO). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso o con resultados que no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia científica sobre el uso de bosutinib como tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El objetivo del presente dictamen fue evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de bosutinib comparado con la mejor terapia de soporte (hidroxiurea) para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia a imatinib, dasatinib y nilotinib. La población de interés (pacientes con LMC con cromosoma Ph positivo, con mutación T315I negativo y con falla y/o intolerancia imatinib, dasatinib y nilotinib) no cuenta con una alternativa de tratamiento contra la LMC (vacío terapéutico), ante el vacío terapéutico estos pacientes progresarían a etapas más avanzadas con mayor riesgo de muerte. Luego de la búsqueda de la literatura se identificó una GPC desarrollada por BSH; cuatro ETS desarrolladas por el SMC, la CADTH, el NICE y el IQWiG; un EC de fase I/II (estudio pivotal) publicado por Khoury et al.; un EC de fase IV (fase de post comercialización) publicado por Hochhaus et al. y un estudio observacional retrospectivo publicado por García-Gutiérrez et al. Debido a las limitaciones del los ECA de fase II y IV y el estudio observacional (todos sin grupo de comparación), la eficacia y seguridad de bosutinib y su beneficio neto en la calidad de vida son inciertos puesto que no se puede establecer una relación causal entre los resultados reportados y el tratamiento con bosutinib. No obstante, cabe precisar que datos descriptivos muestran que la mortalidad a los dos años con el uso bosutinib es menor al 5 %, mientras que con el uso de hidroxiurea sería entre 20 % y 47.5 %. La guía recomienda usar ITQ en el contexto de cuarta línea en pacientes con intolerancia a ITQ recibidos previamente. No obstante, no se especifica la evidencia de soporte. Las ETS de NICE, SMC y CADTH optaron por recomendar el uso de bosutinib en pacientes adultos con LMC con cromosoma Ph positivo, que previamente han recibido ITQ y para quienes imatinib, dasatinib y nilotinib no son apropiados, dicha recomendación fue condicionada a un descuento confidencial sobre el precio de lista de bosutinib. Las tres ETS emplearon como evidencia de soporte el estudio clínico fase I/II, el cual incluyó solo tres pacientes que recibieron bosutinib en cuarta línea. La ETS de IQWiG concluye que no es posible determinar el beneficio del tratamiento con bosutinib frente a otro ITQ. La principal limitación para ello fue que el EC de fase I/II no evalúa bosutinib frente a los comparadores de interés para IQWiG, los cuales fueron diferentes a los establecidos en la PICO del presente dictamen. El uso prolongado de la terapia de soporte con hidroxiurea podría generar similares incidencias de EA que con bosutinib (toxicidad gastrointestinal, neutropenia, anemia, trombocitopenia); pero, adicionalmente podría generar otros problemas como ulceras graves, neoplasias malignas, toxicidad pulmonar, mielosupresión grave, entre otros. Existe plausibilidad biológica; ya que no todas las mutaciones que confieren resistencia a imatinib, dasatinib o nilotinib, confieren resistencia a bosutinib; y aún existe la posibilidad de que bosutinib sí sea eficaz. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de bosutinib para el tratamiento de pacientes con LMC con el gen de fusión BCR-ABL (cromosoma Ph positivo), con mutación T315I negativo, con falla y/o intolerancia a tres inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib, dasatinib y nilotinib), según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Subject(s)
Humans , Protein-Tyrosine Kinases/antagonists & inhibitors , Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive/drug therapy , Imatinib Mesylate/adverse effects , Dasatinib/adverse effects , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión a enfermedad luego de imatinib y sunitinib. Los tumores estromales del tracto gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) son tumores mesenquimales que se encuentran en el tracto gastrointestinal, representando al tipo de tumor mesenquimal más común y el tipo de sarcoma gastrointestinal más frecuente. El estudio de Soreide et al., 2016, encontró una incidencia por cada mil habitantes que fluctúa entre 4.3 a 21.1, incluyendo Estados Unidos y países de Europa y Asia. En Perú, se encontró un estudio realizado por Manrique M.N et al., 2012 en relación a la población atendida en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, donde se identificaron 103 casos desde el año 2002 hasta el 2010, es de notar que el objetivo de dicho estudio no fue estimar prevalencias ni incidencias. El tratamiento estándar de primera línea para GIST metastásico o irresecable es imatinib en dosis 400 mg y se menciona la dosis de 800 mg como una alternativa adicional. Asimismo, luego de progresión a imatinib se menciona el uso de sunitinib. Sin embargo, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 051-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 el cual tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de sunitinib para el tratamiento de GIST que ha progresado a imatinib, se decidió no aprobar el uso de sunitinib para el tratamiento de GIST metastásico que ha progresado a imatinib debido a que la razón riesgo beneficio no era clara. Por lo tanto, en la actualidad imatinib es el único tratamiento incluido dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. A pesar de ello, existen pacientes que luego de haber progresado a altas dosis de imatinib, adquirieron sunitinib fuera de EsSalud, progresando también a esta alternativa. Así, existe un grupo de pacientes que en la actualidad ha progresado a ambos tratamientos, por lo que surge la necesidad de evaluar alternativas que podrían ser de beneficio para dichos pacientes. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Regorafenib es un inhibidor multiquinasa de los receptores de tirosina quinasa intracelulares y de membrana, con actividad antitumoral y anti angiogénica (Thangaraju, Singh, and Chakrabarti 2015) . Este posee acción inhibitoria frente a receptores de tirosina quinasa claves en la angiogénesis, oncogénesis, el mantenimiento del microambiente tumoral, y en las vías de señalización de crecimiento y proliferación del tumor. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión de enfermedad luego de imatinib y sunitinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de américa y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia de uso de regorafenib en pacientes con GIST metastásico que han progresado a imatinib y sunitinib, recaen en los resultados del ensayo GRID, publicados por Demetri et al., 2013. Así, las cuatro guías de práctica clínica y las dos ETS incluidas basan sus recomendaciones en los resultados de este ensayo. El ensayo GRID es un ensayo de fase III, aleatorizado, y doble ciego contra placebo. Este ensayo tuvo como objetivo principal evaluar eficacia en términos de sobrevida libre de progresión, y seguridad y tolerancia del fármaco. Se observaron diferencias significativas con respecto a la sobrevida libre de progresión (HR: 0.27; IC95 %: 0.19-0.39; valor p <0.001), con una mediana de 4.8 meses (rango intercuartil (IQR) 1.4-9.2) para el grupo de regorafenib y de 0.9 meses (IQR 0.9-1.8) para el grupo placebo. Sin embargo, esta diferencia no se tradujo en una diferencia en el análisis interino de la sobrevida global (HR: 0.77; IC95 %: 0.42-1.4; valor p=0.199). Asimismo, el rango intercuartil de las medianas de sobrevida libre de progresión se cruzan entre si y no se presenta una prueba estadística de las diferencias de dichas medianas, que permita concluir que esta diferencia de 3.9 meses es estadísticamente significativa. Debido a que solo se observa diferencias en relación a la sobrevida libre de progresión, un desenlace cuya relevancia clínica no es del todo convincente; la evaluación de la calidad de vida toma mayor relevancia. Con ello, tal como se menciona en el documento de Scottish Medicines Consortium (SMC) en torno a evaluación de la calidad de vida del ensayo GRID, no se muestran diferencias entre los grupos en relación al deterioro del estado de salud, adicionalmente, en la sub-escala del cumplimiento de la función de rol (role function subscale) si se encuentra un deterioro clínico significativo en el grupo de regorafenib. Además, en relación a los eventos adversos se observa una mayor proporción de eventos en el grupo de regorafenib, donde si bien las pérdidas por eventos adversos son similares, las disminuciones de dosis son bastante más frecuentes en el grupo de regorafenib (72 %), con un 29 % de eventos adversos serios versus a 21 % de eventos adversos serios de placebo. Así, no queda claro la razón riesgo beneficio en relación al uso de regorafenib en la población de interés del presente dictamen. Es de notar que las ETSs, las cuales utilizan la misma evidencia en relación a eficacia y seguridad, consideran que, al precio ofertado, regorafenib no resulta ser una alternativa costo-efectiva, con lo cual condicionan su aprobación a un descuento confidencial ofrecido por la compañía farmacéutica que permita que regorafenib alcance la costo-efectividad dentro de sus sistemas de salud.CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión de enfermedad luego de imatinib y sunitinib.
Subject(s)
Humans , Protein-Tyrosine Kinases/antagonists & inhibitors , Gastrointestinal Stromal Tumors/drug therapy , Imatinib Mesylate/adverse effects , Gastrointestinal Neoplasms/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit Analysis , Neoplasm MetastasisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de nilotinib para el manejo de pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide crónica resistente o intolerante a imatinib y a dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. Aspectos Generales: La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad mieloproliferativa, que se caracteriza por la proliferación de granulocitos en sangre y medula ósea. Más del 90% de los casos se debe a la traslocación recíproca de los cromosomas 9 y 22 [t (9; 22)] debido a la mutación del cromosoma Filadelfia (Ph+). Esta traslocación genera la fusión de una región del gen BCR del cromosoma 22 en la banda q11 y del gen ABL1 localizado en el cromosoma 9 en la banda q34. El producto de la fusión BDR-ABL1 es una proteína activa llamada tirosina quinasa. Esta proteína lleva a una proliferación celular incontrolada. Las personas con leucemia mieloide crónica, sin la mutación Filadelfia, tienen otros mecanismos de traslocación, pero resultan en la misma fusión de genes y la codificación de la proteína tirosina quinasa. Tecnologia Sanitaria de Interés: El nilotinib (Tasigna®, Novartis; C28H22F3N70), es un inhibidor de tirosina quinasa, derivado del imatinib. El nilotinib se une y estabiliza la conformación inactiva del dominio quinasa de la proteína Abl. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes/intolerantes a imatinib y dasatinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de nilotinib para el tratamiento de leucemia mieloide crónica en pacientes resistentes o intolerantes a imatinib/dasatinib. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo por objetivo la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de la LMC-FC, en pacientes resistentes y/o intolerantes a imatinib y dasatinib, sin mutación T315I y ECOG 0-2. Fueron incluidos un total de 6 publicaciones científicas (1 guía de práctica clínica, 1 revisión sistemática, 1 ensayo clínico y 3 ensayos observacionales). A pesar que la evidencia es de baja calidad dado que no existen estudios clínicos aleatorizados fase III del uso de nilotinib como tercera línea de tratamiento de LCM, los ECAs fase II y estudios observacionales encontrados muestran que nilotinib podría ser una alternativa eficaz como tercera línea. Además, existe plausibilidad biológica, pues los patrones de resistencia y de efectos adversos son diferentes para nilotinib, dasatinib e imatinib, excepto por la mutación T315I. Nilotinib puede ser considerado como una adecuada alternativa para el a' tratamiento de tercera línea, luego de haber recibido tratamiento con dos inhibidores de tirosina quinasa y haber mostrado resistencia o intolerancia a estos, aunque la respuesta podría no ser duradera. Ello teniendo en cuenta, además, que actualmente no se cuenta con más alternativas de tratamiento, pues los inhibidores de tirosina quinasa indicados para tratamiento de tercera línea no se encuentran en el mercado, y el trasplante no está indicado para todos los casos. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) aprueba el uso de nilotinib como alternativa de tratamiento en pacientes con leucemia mieloide crónica con resistencia o intolerancia a imatinib y dasatinib sin mutación T315I y ECOG 0-2. El periodo de vigencia de este dictamen es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.